Kanserin ortaya çıkışında DNA hasarı ve bu hasarın yeterince onarılamaması önemli rol oynuyor. Bu nedenle bilim insanları uzun yıllardır DNA onarım mekanizmalarını hücreleri koruyan sistemler olarak değerlendiriyor. Ancak yeni bir araştırma, bazı durumlarda DNA onarımında görev alan genlerin aşırı çalışmasının da hücreler için zararlı olabileceğini gösterdi. Araştırmacılar, normalde DNA'yı koruyan EXO1 adlı genin kontrolsüz şekilde aktif hale geldiğinde genomik kararsızlığı artırabildiğini ve kanser hücrelerinde önemli değişimlere yol açabildiğini ortaya koydu.
ABD'deki Penn State College of Medicine araştırmacıları tarafından gerçekleştirilen ve Nature Communications dergisinde yayımlanan çalışmada, EXO1 geninin birçok kanser türünde yüksek seviyelerde üretildiği belirlendi. Analizler, EXO1 aşırı ekspresyonunun meme ve over kanserlerinin yaklaşık %20 ila %30'unda görüldüğünü ortaya koydu. Benzer şekilde melanom, testis, servikal ve hepatobiliyer kanserlerde de yüksek EXO1 düzeyleri tespit edildi.
DNA Onarım Geni EXO1 Kanser Hücrelerinde Nasıl Hasara Yol Açıyor?
EXO1, normal koşullarda DNA üzerindeki hasarlı bölgelerin işlenmesinde görev alan bir proteini kodluyor. Bu protein, DNA onarım süreçlerinde görev yaptığı için araştırmacılar tarafından sıklıkla "moleküler makas" olarak tanımlanıyor. Hücreler için gerekli olan bu mekanizma, belirli sınırlar içerisinde çalıştığında genom bütünlüğünün korunmasına yardımcı oluyor.
Ancak araştırma ekibinin gerçekleştirdiği laboratuvar deneyleri, EXO1 seviyelerinin aşırı yükselmesi durumunda bu mekanizmanın kontrolden çıkabildiğini gösterdi. İnsan kanser hücrelerinde EXO1 üretiminin artırılması sonucunda, proteinin yalnızca hasarlı bölgeleri değil sağlıklı DNA yapılarını da parçalamaya başladığı gözlendi. Araştırmacılar ayrıca EXO1'in DNA üzerinde tek zincirli boşlukları büyüttüğünü ve replikasyon sırasında oluşan kritik yapıların bozulmasına neden olduğunu tespit etti. Bu süreç sonunda çift zincir DNA kırıkları gibi hücre için son derece tehlikeli hasarlar birikiyor.
Çalışmanın kıdemli araştırmacılarından Prof. Dr. George-Lucian Moldovan, EXO1'in aşırı aktivitesinin DNA üzerinde toksik hasarlar oluşturduğunu ve bunun kanser hücrelerinin biyolojisini önemli ölçüde değiştirdiğini belirtiyor. Araştırmacılar ayrıca EXO1'in, DNA hasarıyla ilişkili bir diğer protein olan MRE11 ile birlikte çalışarak bu etkileri güçlendirdiğini ortaya koydu.
BRCA Mutasyonu Olmayan Hastalar İçin Yeni Kanser Tedavisi Umudu
Araştırmanın en dikkat çekici bulgularından biri, EXO1 düzeyi yüksek tümörlerin BRCA mutasyonlu kanserlere benzer davranışlar göstermesi oldu. BRCA1 ve BRCA2 genleri, DNA'yı koruyan en önemli tümör baskılayıcı genler arasında yer alıyor. Bu genlerde meydana gelen kalıtsal mutasyonlar özellikle meme ve over kanseri riskini artırıyor. Buna karşın araştırmacılar, BRCA genleri tamamen normal çalışsa bile yüksek EXO1 aktivitesinin hücrelerde benzer moleküler sonuçlar oluşturabildiğini gösterdi.
Bu bulgu tedavi açısından da önemli sonuçlar doğurabilir. Araştırma kapsamında, BRCA mutasyonlu kanserlerde kullanılan olaparib adlı PARP inhibitörünün EXO1 düzeyi yüksek tümörlerde de etkili olduğu gözlendi. Ayrıca bu tümörlerin yaygın olarak kullanılan kemoterapi ilacı cisplatine karşı daha duyarlı olduğu belirlendi. Araştırmacılar, gelecekte bu hasta grubunda daha düşük ilaç dozlarıyla benzer tedavi başarısı elde edilebileceğini düşünüyor.
Bilim insanlarına göre EXO1, gelecekte kanser hastalarının tedavi planlamasında kullanılabilecek önemli bir biyobelirteç haline gelebilir. Eğer klinik çalışmalar mevcut sonuçları doğrularsa, bugün yalnızca BRCA mutasyonu taşıyan hastalarda kullanılan bazı hedefe yönelik tedaviler çok daha geniş bir hasta grubuna uygulanabilecek. Bu gelişme, kanser tedavisinde kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımının güçlenmesine ve hastaların genetik özelliklerine göre daha etkili tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
